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Traduction (Texte original :  https://doi.org/10.3389/fphar.2020.543718

HYPOTHÈSE ET THÉORIE ARTICLE

Open acces. Pharmacol., 15 octobre 2020 

Edited by: Paolo Montuschi, Catholic University of the Sacred Heart, Italy 
Reviewed by: Vaidehi Thanawala, Vir Biotechnology, Inc., United States Antonio Molino, University of Naples Federico II, Italy 
Correspondence: Xiaobo Huang 659492700@qq.com Rongan Liu frog007_119@qq.com † These authors have contributed equally to this work 
Specialty section: This article was submitted to Respiratory Pharmacology, a section of the journal Frontiers in Pharmacology 
• Received: 18 March 2020 
• Accepted: 21 August 2020 
• Published: 15 October 2020 
Citation: Yang F, Yue R, Luo X, Liu R and Huang X (2020) Hydrogen: A Potential New Adjuvant Therapy for COVID-19 Patients. Front. Pharmacol. 11:543718. doi: 10.3389/fphar.2020.543718

L'HYDROGENE : UNE NOUVELLE THERAPIE ADJUVANTE POTENTIELLE POUR LES PATIENTS ATTEINTS DE COVID-19

Fuxun Yang ,  Ruiming Yue,  Xiaoxiu Luo, Rongan Liu * et Xiaobo Huang * 
Département de médecine de soins intensifs, Hôpital populaire de la province du Sichuan, Chengdu, Chine

Il a été démontré que l'hydrogène a des propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires, régulatrices d'hormones et de résistance à l'apoptose, entre autres. Sur la base d'un examen de la recherche, l'utilisation de l'hydrogène pourrait réduire la tempête destructrice de cytokines et les lésions pulmonaires causées par le SRAS-CoV-2 pendant COVID-19 (maladie du virus Corona 2019) à un stade précoce, stimulant le drainage des expectorations par ropy, et finalement réduire l’incidence des maladies graves. Le traitement à l'hydrogène moléculaire a le potentiel de devenir un nouveau traitement adjuvant pour le COVID-19, mais son efficacité et son innocuité nécessitent de vastes essais cliniques et une confirmation supplémentaire.

Introduction
Depuis que la maladie à virus Corona 2019 (COVID-19) a été signalée pour la première fois à Wuhan à la fin de décembre 2019, elle est rapidement devenue la sixième urgence de santé publique en importance et un sujet de préoccupation internationale ( Lai et al., 2020 ). Jusqu'à 11 h 00 le 31 juillet 2020, il y avait 17 328 002 cas confirmés dans le monde, et le nombre cumulé de décès était de 670 287 avec un taux de mortalité global de 3,8% ( https://covid19.who.int/ ). De plus, il n'existe aucun médicament antiviral ou vaccin spécifique qui pourrait être utilisé pour prévenir le COVID-19. Huang et coll. (2020) ont constaté que les concentrations plasmatiques d'IL-2, d'IL-7, d'IL-10 et de TNF-α chez les patients sévères ou critiques étaient plus élevées que celles des autres patients. Ceci est cohérent avec les découvertes pathologiques de Wang Fushen (Liu et al., 2020 ; Xu Z. et al., 2020 ). Par conséquent, Chen et al. suggèrent que la tempête de cytokines est l'un des facteurs les plus importants de la maladie chez les patients gravement malades ( Chen et al., 2020 ). Actuellement, il n'existe aucun médicament spécifique pouvant être utilisé pour traiter les tempêtes de cytokines.
L'hydrogène est un gaz incolore, inodore et insipide. En 2007, Ohsawa et al. (2007) ont publié un article dans Nature soulignant que l'inhalation d'hydrogène à 2% pourrait éliminer sélectivement le radical hydroxyle (OH) et l'anion peroxynitrite (ONOO-) et améliorer considérablement les lésions d'ischémie-reperfusion cérébrale chez le rat, ce qui a déclenché une recrudescence de la recherche en biologie moléculaire basée sur l'hydrogène. À ce jour, les effets biologiques de l'hydrogène ont été largement étudiés. Sur la base de ses effets biologiques, tels que dans l'anti-oxydation, l'anti-inflammation, l'anti-apoptose et la régulation hormonale, il a été établi que l'hydrogène a des effets protecteurs contre une variété de maladies. En particulier, les petites propriétés moléculaires de l'hydrogène lui permettent d'atteindre rapidement les alvéoles, ce qui suggère un avantage unique pour les maladies pulmonaires. Compte tenu de l'épidémie actuelle et sur la base de l'expérience clinique, de la sécurité, de l'opérabilité et d'une simple promotion clinique,

L'hydrogène et la tempête de cytokines
Les cellules immunitaires peuvent devenir activées, produisant des cytokines pro-inflammatoires, y compris le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), les interleukines (telles que IL-1β et IL-6) et l'interféron-γ (IFN-γ) ( Taniguchi et Karin , 2018 ). Un effet des cytokines est l'activation de la NADPH oxydase dans les leucocytes, ce qui conduit à la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) telles que le superoxyde, les radicaux hydroxyle et l'oxygène singulet ( Liu et al., 2015 ). En 1993, Ferrara et al. a d'abord proposé le concept d'une tempête de cytokines dans la maladie du greffon contre l'hôte ( Ferrara et al., 1993 ). Il a été constaté que l'infection à coronavirus du SRAS induisait une tempête de cytokines liée à l'interféron γ, qui pourrait être liée aux dommages immunopathologiques observés chez les patients atteints du SRAS ( Huang et al., 2005). En 2005, une étude sur la grippe aviaire A H5N1 a suggéré que des charges virales élevées et la réponse inflammatoire intense qui en résulte sont essentielles à son apparition ( de Jong et al., 2006 ). Des tempêtes de cytokines ont également été signalées dans la grippe ( Kalil et Thomas, 2019 ) et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) ( Channappanavar et Perlman, 2017). À l'heure actuelle, le facteur à l'origine des tempêtes de cytokines n'est pas clair, mais on pense généralement que le système immunitaire réagit de manière excessive à de nouveaux agents pathogènes hautement pathogènes. Le déséquilibre relatif du réseau de régulation immunitaire, l'absence de rétroaction négative et l'auto-amplification continue de la rétroaction positive conduisent à une augmentation anormale de nombreux types de cytokines, et finalement à une tempête de cytokines. Bien que le mécanisme physiopathologique sous-jacent au COVID-19 ne soit pas complètement compris, il a été rapporté qu'il existe de grandes quantités de cytokines telles que IL-1 β, INF-γ, IP-10 et MCP-1 chez les patients COVID-19, qui pourrait activer les cellules Th1. Les concentrations de G-CSF, IP-10, MCP-1, MIP-IA et TNF-α chez les patients gravement malades se sont avérées plus élevées que celles des patients non critiques,Liu et al., 2020 ). L'efficacité de la thérapie anti-récepteur IL6 et glucocorticoïde chez les patients atteints de COVID-19 n'a été vérifiée que chez un petit nombre de patients ( Selvaraj et al., 2020 ; Xu X. et al., 2020 ). Cependant, d'autres études cliniques sont en cours concernant le traitement du COVID-19 par le tocilizumab et la dexaméthasone (NCT04445272, NCT04244591, NCT04381364). Les corticostéroïdes suppriment l'inflammation pulmonaire, mais inhibent également les réponses immunitaires et la clairance des agents pathogènes ( Russell et al., 2020 ). En outre, l'utilisation d'un traitement anti-récepteur IL6 pour les patients atteints de maladies rhumatismales pourrait entraîner un risque accru d'infection ( Rutherford et al., 2018). En raison de ces effets indésirables potentiels, le tocilizumab et la dexaméthasone n'ont pas été largement utilisés dans la pratique clinique.
Les cytokines libérées de manière excessive peuvent provoquer des lésions pulmonaires aiguës chez les patients. Une augmentation des taux de TNF-α entraînera l'activation de cytokines inflammatoires telles que l'IL-1, l'IL-6 et l'IL-8 ( Chen et al., 2015 ). Dans le même temps, le groupe de haute mobilité box1 (HMGB1) ( Ma et al., 2015 ), CCL2 ( Hillman et al., 2007 ) et Egr-1 ( Hoetzel et al., 2008)) affectent tous la libération de facteurs inflammatoires. Keliang Xie a découvert que l'hydrogène peut supprimer l'infiltration des neutrophiles et des macrophages dans les tissus pulmonaires, inhiber l'activité du NF-κB et du MPO dans les tissus pulmonaires et réduire les facteurs inflammatoires et la sécrétion de cytokines dans les tissus pulmonaires, y compris le TNF-α, l'IL-1, IL-6 et HMGB1. L'hydrogène peut éliminer les ROS, tels que les anions hydroxyle et peroxynitrate, tout en maintenant le métabolisme normal des réactions redox et d'autres ROS ( Xie et al., 2012 ). En conséquence, le traitement à l'hydrogène peut réduire les niveaux de TNF-α, IL-1, IL-1β, IL-6, IL-8, HMGB1, CCL2 et Egr-1 dans les tissus pulmonaires d'un modèle animal ( Huang et al. , 2010a ). De plus, l'inhalation d'hydrogène pendant 45 minutes peut réduire l'inflammation des voies respiratoires chez les patients souffrant d'asthme et de BPCO (Wang et al., 2020 ). Dans le même temps, des études antérieures ont montré qu'une augmentation de l'IL-10 peut inhiber la synthèse et la libération de cellules inflammatoires et de facteurs de stimulation des colonies ( Laveda et al., 2006 ). Après avoir inhalé de l'hydrogène, il a été constaté que l'IL-10 augmentait dans le sérum et le surnageant des expectorations des agents de l'assainissement ( Gong et al.2016 ), ce qui indique que ce traitement peut affecter les réactions anti-inflammatoires et réduire les blessures secondaires causées par les tempêtes de cytokines. Certains patients critiques atteints de pneumonie doivent être pris en charge par une ventilation mécanique. Cependant, cela peut provoquer des lésions pulmonaires ou aggraver la lésion pulmonaire d'origine. Dans un modèle de rat de lésion pulmonaire ventilée mécaniquement, Huang et al. ( Huang et al., 2010a) ont découvert qu'après inhalation d'hydrogène à 2%, l'expression de NF-kappa B était activée, favorisant l'expression de la protéine anti-apoptotique Bcl-2, inhibant l'expression de la protéine apoptotique Bax, supprimant l'expression du facteur inflammatoire, diminuant le score histopathologique pulmonaire, et soulager l'œdème pulmonaire, diminuant ainsi les lésions pulmonaires aiguës liées au ventilateur. De plus, l'hydrogène peut inhiber la voie Rho / ROCK, augmenter l'expression de ZO-1 et protéger les cellules du tissu pulmonaire en améliorant la perméabilité de cellule à cellule et en réduisant les lésions pulmonaires ( Zhang et al., 2016 ). Par conséquent, l'utilisation précoce de l'hydrogène chez les patients atteints de COVID-19 pourrait potentiellement supprimer la libération de cytokines et réduire les lésions pulmonaires.

L'hydrogène et les réactions au stress oxydatif dans la COVID-19

La superoxyde dismutase (SOD) est une enzyme antioxydante importante dans le système de défense antioxydant du corps. Il peut éliminer une variété de substances toxiques ou oxydantes dans le corps pour éliminer les dommages à l'ADN et aux protéines fonctionnelles biologiques causés par ces substances pour maintenir la stabilité de l'environnement interne et contribuer aux processus anti-toxicité et anti-oxydation ( Gwarzo et Muhammad , 2010 ). Après le traitement à l'hydrogène, la teneur en malondialdéhyde dans les tissus pulmonaires peut être réduite, augmentant ainsi l'activité de la SOD ( Shi et al.2013). Cela aide à maintenir la stabilité de l'environnement interne du corps pour obtenir une activation excessive des processus oxydatifs et réduire le stress oxydatif causé par la voie ROS. La défaillance d'organes multiples est une cause fréquente de décès chez les patients atteints de COVID-19 gravement malades. L'hydrogène peut être utilisé pour protéger plusieurs organes, y compris le cœur, les reins et le système nerveux via des fonctions anti-apoptotiques et antioxydantes pour maintenir la réponse normale du corps et réduire la mortalité ( Hayashida et al., 2012 ; Hayashida et al., 2014 ; Homma et al., 2014 ).

L'hydrogène réduit les sécrétions visqueuses liées au COVID-19
Sur la base des résultats de l'anatomie pathologique, l'équipe de Liu Liang a découvert qu'en plus des réactions inflammatoires excessives, de nombreuses sécrétions visqueuses qui se déversaient des alvéoles et des cordons fibreux pouvaient être vues dans les sections pulmonaires, et les sécrétions visqueuses étaient principalement concentrées dans les bronches terminales ( Liu et al., 2020 ). Ceci est incompatible avec la manifestation clinique de la toux sèche sans expectoration. L'oxygénothérapie clinique est administrée principalement via inhalation nasale d'oxygène à haut débit et ventilation non invasive assistée par ventilateur. En conséquence, son mode de ventilation à pression positive provoquera l'accumulation de sécrétions visqueuses bronchiques distales, augmentera la résistance des voies respiratoires, modifiera l'effet de l'oxygénothérapie et aggravera l'hypoxie systémique. Cette découverte implique une nouvelle réflexion qui pourrait ajuster le schéma utilisé dans le traitement clinique. L'atomisation et l'humidification des médicaments peuvent devenir des méthodes de traitement indispensables, mais en ce qui concerne le processus de traitement, il convient de prêter attention à la protection de troisième niveau du personnel médical pour éviter la transmission par aérosol, ce qui augmenterait le risque d'infection. Le mucus est composé d'eau, d'ions, de lipides, de protéines et de complexes ( Voynow et al., 2006). Dans un modèle animal, le mucus des voies respiratoires joue un rôle important dans le mécanisme de défense de l'hôte, mais la production excessive de mucus est nocive ( Shimizu et al., 2012 ). Muc5ac et Muc5b sont les composants de la mucine, et Muc5ac est produit par les cellules en coupe parmi les cellules épithéliales des voies aériennes ( Perezvilar et al., 2006 ). Les rats traités avec de l'eau enrichie en hydrogène présentaient des dommages aux voies respiratoires, l'expression de Muc5ac et la sécrétion de mucus réduits dans les modèles de BPCO induits par le smog ( Ning et al., 2013 ). Par conséquent, une inhalation précoce d'hydrogène peut favoriser la dilution des expectorations, améliorer la résistance des petites voies respiratoires et soulager la dyspnée.

Sécurité de l'hydrogène
Sur la base d'un test clinique d'hydrogène, l'absorption d'hydrogène et l'eau potable riche en hydrogène sont utilisées pour le traitement. Les avantages potentiels en matière d'anti-fatigue et de performances de l'eau riche en hydrogène (HRW) ont suscité un intérêt accru dans la recherche au cours des 5 dernières années. Par exemple, une supplémentation aiguë préexercice avec HRW réduit le lactate sanguin à des intensités d'exercice plus élevées, améliore la perception d'effort induite par l'exercice et augmente l'efficacité ventilatoire ( Botek et al.2019 ). Dans le même temps, l'hydrogène, en tant que petite substance moléculaire inflammable et explosive, a été développé en clinique et peut être appliqué en toute sécurité avec l'accès aux dispositifs médicaux. La recherche clinique a montré que l'hydrogène dissous dans la solution d'irrigation réduit les dommages endothéliaux cornéens lors de la phacoémulsification (Igarashi et al., 2019 ). En outre, la respiration de H 2 -O 2 pourrait réduire l'effort inspiratoire chez les patients atteints de sténose trachéale aiguë sévère et peut être utilisée en toute sécurité à cette fin ( Zhou et al., 2019 ). Bien que le gaz H 2 soit inflammable, les concentrations <4%, associées à l'oxygène à température ambiante, sont incombustibles. Comme indiqué par la deuxième loi de la thermodynamique, bien que plusieurs processus physiques satisfaisant à la première loi soient possibles, les seuls processus qui se produisent dans la nature sont ceux pour lesquels l'entropie du système reste constante ou augmente. Ainsi, l'H 2 expiré se diffuse instantanément, sans s'accumuler ni entraîner une augmentation de la concentration dépassant l'H 2 inspiratoire. Par conséquent, le gaz H 2 à 2% peut être administré avec précaution dans un hôpital ( Tamura et al., 2017 ). Pendant ce traitement, un très petit nombre de patients présentent des symptômes tels que des selles clairsemées, une fréquence accrue de défécation, des brûlures d'estomac et des maux de tête après avoir bu. Ces symptômes peuvent être soulagés sans intervention après l'arrêt du traitement par l'hydrogène. Dans le même temps, ces symptômes n'ont pas d'effets indésirables graves et les dommages associés sont minimes ( Atsunori et al., 2010 ; Huang et al., 2010b ).

Conclusions
En résumé, nous émettons l'hypothèse que l'utilisation précoce de l'hydrogène pourrait atténuer la destruction causée par la tempête de cytokines associée au COVID-19, en réduisant les lésions pulmonaires, en favorisant le drainage visqueux des expectorations et en réduisant ainsi l'incidence des patients gravement malades. Un seul autre article à ce jour a mentionné l'utilisation de l'hydrogène pour traiter les patients atteints de COVID-19 ( Guan et al., 2020 ). À l'avenir, des essais contrôlés randomisés à plus grande échelle seront nécessaires pour vérifier cliniquement l'efficacité et l'innocuité de ce traitement.
Les contributions de l'auteur
FX Y, RM Y et RA L ont rédigé le brouillon original. XL a entrepris la validation, la rédaction, la révision et l'édition. XH a entrepris la rédaction, la révision et l'édition. Tous les auteurs ont contribué à l'article et ont approuvé la version soumise.

Funding

Cette étude a été soutenue par le programme de soutien scientifique et technologique de la province du Sichuan (numéros: 2017SZ0138) et le programme de soutien scientifique et technologique de Chengdu (numéros: 2020-YF05-00104-SN).
Conflit d'intérêt
Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel.